A：原料药所含有的杂质种类都有哪些？
B：原料药中的杂质主要分为3类：一是有机杂质（与工艺和药物结构有关的），这些杂质可能是结构已鉴定的/未鉴定的、挥发性/未挥发性，包括起始物料、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂；二是无机杂质（来源于生产过程），通常是已知的和结构已鉴定的，包括试剂、配位体、催化剂、重金属或其他残留金属、无机盐、其他物质（过滤介质、活性炭）。三是残留溶剂，这部分的指导原则主要参见ICHQ3C。不包括在ICHQ3中的杂质包括外源性污染物、多晶型、对映异构体杂质。
A：杂质研究是药品质量研究的重要内容，在药品研发过程中，如何合理地报告和控制杂质？
B：指导原则对原料药中杂质的讨论分为有机杂质和无机杂质两部分。对于有机杂质有以下几点要求：应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在的和潜在的杂质进行综述，可根据对合成所涉及的化学反应、由原材料引入的杂质及可能的降解产物进行评估；汇总总结所有实验室工作结果，包括对研制期间的和模拟上市的所有批次产品的试验结果、为鉴定在储存期间可能产生的潜在杂质而进行强力破坏试验的结果、对那些拟上市的原料批次和研制开发过程的原料批次中的杂质概况进行比较，并讨论任何不同之处；对实际存在的且含量大于鉴定限度的杂质进行结构确证，应该注意的是，对于采用拟上市工艺生产的批次，所有出现的大于鉴定限度的杂质的结构都应确证；另外，对于在推荐的储存条件下进行稳定性研究中/发现的大于鉴定限度的降解产物，也应进行结构确证；当某个杂质的结构无法确证时，申报资料中也应提供对该杂质所进行的不成功的研究工作的综述；对于那些含量不大于鉴定限度，但可能产生不寻常功效或毒性药理作用的潜在杂质，应建立分析方法。这里所提到的鉴定限度是ICH对于杂质研究所规定的三个限度之一，高于鉴定限度的杂质需鉴定其结构。
对于无机杂质，有以下要求：无机杂质通常按药典或其他适当的方法来检测和定量；在新药的研制过程中应对遗留在新原料药中的催化剂进行评估；在新原料药质量标准中是否收载无机杂质检查项目，应进行讨论；无机杂质的限度应根据药典标准或已知的安全性数据来制定。残留溶剂主要参考ICHQ3C。
A：具体来说，对于杂质研究的研究报告，在格式上有什么具体要求？
B：首先，注册申请应提供用于临床、安全性研究、稳定性试验的所有新原料药批次产品以及采用拟上市工艺生产的代表性批次产品的分析结果。其次，这些测定结果应数字化，不应用“符合规定”“符合限度”等描述性术语。若杂质含量低于1.0%，结果应报告至小数点后两位（如0.06%、0.13%），若大于等于1.0%，结果报告至小数点后1位（如1.3%）。另外，各杂质应进行标示，如“杂质A”或“杂质RRT=0.37”，并且所有大于报告限度的杂质应进行累加，并作为“总杂质”予以报告。
A：对于杂质研究的分析方法，有没有方法学验证的要求或者其他要求？
B：首先分析方法应按照ICHQ2进行验证；要求分析方法的定量限应不大于报告限度；此外可用各种方法测定杂质的含量（如内标法、主成分自身对照法、加校正因子的主成分自身对照法等）。这里的报告限度和上面提到的鉴定限度一样，都是ICH定义的三个杂质限度之一。高于报告限度的杂质仅需要报告其含量，不需要鉴定结构。
A：鉴定限度一般是要高于报告限度的吗？
B：是的。除了报告限度和鉴定限度，ICH还定义了界定限度。界定限度的概念是指获得和评价某个杂质在特定含量下生物安全性的数据。无论是原料药杂质还是制剂降解产物的界定，高于界定限度的杂质都需进行安全性评价。报告限度、鉴定限度和界定限度，这三个限度的标准依次升高。
A：ICH的这三个限度标准是什么？
B：对于原料药中的杂质限度，根据日最大给药剂量分为两种情况。当每天摄取的制剂中原料药的总量不大于2g时，该品种的杂质报告限度为0.05%；鉴定限度为0.10%或每天摄入1.0mg杂质，这两者间取量低的一方；界定限度为0.15%或每天摄入1.0mg杂质，也是取限度低的一方。当每天摄取的制剂中原料药的总量大于2g时，其报告限度为0.03%；鉴定限度和界定限度都为0.05%，见表Q-11。
表Q-11杂质限度
A：能不能具体举一个例子来说明一下一个杂质是否需要鉴定或者界定？
B：比如某原料药的每日最大用量为0.5g，那它的报告限度=0.05%；鉴定限度=0.10%或1.0mg；界定限度=0.15%或1.0mg。当杂质含量的原始结果为0.044%时，没超过报告限度0.05%，因此不需报告。而当原始结果为0.12%，超过报告限度和鉴定限度，因此需报告和鉴定；但换算成杂质质量后，未超过1.0mg或0.15%的界定限度，因此无需界定，见表Q-12。
表Q-12 示例1：某原料药的最大每日用量为0.5g
A：ICH对于杂质的鉴定和界定有一个决策树，这个决策树的基本逻辑是什么？
B：决策树的第一步判断杂质是否高于鉴定限度，如果否，则该原料药合格，是的话进行第二步判断，判断结构是否已鉴定。如果结构已鉴定的话，则需了解是否对人有相关危险（例如已知的该杂质的安全性数据或其结构的分类是否排除了人接触该浓度杂质的可能）。如果该杂质对人有相关的危险，则需要降低至安全限度以下；如果该杂质无相关危险，下一步就需要判断其是否大于界定限度。不大于界定限度，则合格；大于界定限度时，需要考虑病例数和使用时间并考虑进行以下研究：遗传毒性研究（如体外点突变和染色体畸变试验）；一般毒性研究（如需进行一般毒理研究，应将未界定的物质与界定的物质进行比较，研究时间应根据可用的相关信息而定，并使用最能反映某一杂质毒性的动物种属。根据具体情况，单剂量药物可进行单剂量试验。一般最短14天，最长90天。）；其他特定的毒性终点。最后仍需考虑是否有临床相关的不良反应（图Q-1）。
A：在一个药物的质量标准中，需要列出哪些杂质检查项目？
B：原料药质量标准中应包括以下杂质检查项：有机杂质、无机杂质和残留溶剂，其中有机杂质包括：a每种特定的已鉴定杂质；b每种特定的未鉴定杂质；c任何不大于鉴定限度的非特定杂质；d杂质总量。
图Q-1杂质鉴定和界定的决策树
其中，特定的已鉴定杂质就是指在杂质研究中那些超过鉴定限度的杂质，特定的未鉴定杂质就是指在杂质研究中那些超过报告限度但未超过鉴定限度的杂质。而不大于鉴定限度的非特定杂质是指对其限度进行统一控制而不单独一一进行控制的杂质，这些杂质往往是在以往的研究中并不固定出现的杂质。当这些不固定的杂质在以往的研究中未超过鉴定限度时，在制定质量标准时只需要制定一个统一标准。常见的表述是“其他单杂不超过0.05%”。（摘自中国医药科技出版社《ICH基础知识500问》）
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(责任编辑：刘思慧)